Po śmierci Zygmunta III wybrano królem jego najstarszego syna Władysława IV (1632-48). Elekcja nowego władcy przebiegała dość zgodnie i szybko. Spowodowane to było rozpoczęciem działań wojennych przez Rosję. Car Michał Romanow liczył, że bezkrólewie w Rzeczypospolitej to dogodny moment do odzyskania ziem utraconych w latach 1609-18. Wojska rosyjskie, zrywając rozejm dywiliński, 30 IX 1632 r. przekroczyły granice Litwy i zdobywając kilka twierdz przygranicznych podeszły pod Smoleńsk (18 X 1632). Na odsiecz oblężonemu miastu ruszył na czele szybko i sprawnie zebranej nowoczesnej armii sam król Władysław. Zręcznie prowadzone działania doprowadziły nie tylko do oswobodzenia Smoleńska (23 IX 1633), ale także do otoczenia i zmuszenia do kapitulacji oblegających go sił rosyjskich Michała Szeina (25 II 1634). Sukces ten umożliwił zawarcie 14 VI 1634 roku pokoju w Polanowie. Moskwa rezygnowała z większości ziem utraconych w poprzedniej wojnie, a Władysław IV zrzekał się pretensji do carskiej korony za 200 tys. rubli.
Podczas zmagań pod Smoleńskiem przeciw Polsce wystąpiła też Turcja. Oficjalnie najazd był prywatną inicjatywą bejlerbeja Sylistrii, Abazego paszy, podjętą bez zgody sułtana. Pierwsi uderzyli latem 1633 r. Tatarzy, ale zostali odparci, a następnie rozbici przez Stanisława Koniecpolskiego pod Sasowym Rogiem (24 VII 1633). W ślad za Ordą ruszył sam Abaza pasza, jednakże jego wyprawa załamała się 22 X 1633 r. pod murami Kamieńca bronionego przez Koniecpolskiego. Przeprowadzona następnie przez wojsko polskie we wrześniu 1634 r. demonstracja siły, skłoniła Turków do zawarcia pokoju (19 IX 1634).
Uspokoiwszy sytuację na południowym wschodzie rozpoczął Władysław IV przygotowania do wojny ze Szwecją (w 1635 wygasał rozejm). Latem 1635 r. skoncentrowano na Pomorzu silną armię pod dowództwem hetmana Koniecpolskiego. Do walk jednak nie doszło, gdyż przy pomocy dyplomatów francuskich udało się 24 V 1635 r. zawrzeć korzystny dla Rzeczypospolitej 26-letni rozejm w Sztumdorfie (Sztumskiej Wsi). Król stracił wprawdzie nadzieję na pobicie Szwecji i odzyskanie dla polskich Wazów tronu w Sztokholmie, ale Szwedzi musieli wycofać się z Prus, zatrzymując tylko Inflanty. Szwecja przestała też pobierać cło w Gdańsku.
Władysław IV, podobnie jak Zygmunt III, przez całe swoje panowanie dążył do wzmocnienia władzy królewskiej. Zabiegał bezskutecznie o uzyskanie dla polskich Wazów jakiegoś terytorium lennego (Inflant, Kurlandii, Prus Książęcych). Planował utworzenie prokrólewskiego stronnictwa złączonego wspólnym Orderem Niepokalanego Poczęcia. Nie powiodło się to, podobnie jak próba uzyskania poważnych dochodów poprzez ściąganie cła w Gdańsku i Piławie. Władysław był niestrudzony w wymyślaniu różnych projektów politycznych. Niestety, często były one mało realne, a na dodatek królowi brakowało uporu w ich realizowaniu.
Na razie nie zagrożona z zewnątrz Rzeczypospolita zmagała się z trudnym problemem wewnętrznym, który miał poważnie zaważyć na jej dalszych losach. Chodzi o sprawę Ukrainy i coraz liczniejszych tam Kozaków, stanowiących w XVII w. znaczną siłę militarną. Kozacy, rekrutujący się głównie spośród miejscowej ludności prawosławnej, w sposób naturalny stali się jej reprezentantami i przywódcami. Tym bardziej że szybko polonizująca się magnateria i szlachta ukraińska coraz bardziej oddalały się od swych prawosławnych i ruskich korzeni. Do tego dochodziła sprawa obrony praw cerkwi prawosławnej oraz narastające na Ukrainie konflikty społeczne. Rozwój latyfundiów magnackich i majątków szlacheckich ograniczał swobody chłopów ukraińskich. Obroną przed utratą wolności była ucieczka na Sicz, w szeregi kozackie. Podejmowane przez władze polskie, bardzo niekonsekwentne, próby ograniczenia kozaczyzny i wtłoczenia jej w struktury społeczne Rzeczypospolitej wywoływały konflikty, coraz częściej przeradzające się w kozackie powstania (1591-93, 1595-96, 1625, 1630, 1637-38).
Od 1644 r. król Władysław IV planował wielką wojnę z Turcją. Próby zmontowania antytureckiej koalicji zakończyły się wprawdzie fiaskiem, ale polski władca ze swoich zamierzeń nie rezygnował. Wojna z sułtanem miała być prowadzona siłami Rzeczypospolitej, których bardzo ważnym elementem mieli być Kozacy. Ogłoszone w 1646 r. plany królewskie i towarzyszące im przygotowanie wojenne wywołały wielkie poruszenie wśród Kozaków, dla których konflikt z Turcją był ogromną szansą – w bliskiej perspektywie na łupy wojenne, w dalszej na unormowanie swej sytuacji społecznej. Gdy więc Władysław IV wobec oporu szlachty musiał odstąpić od swych zamiarów, sytuacja na Ukrainie stała się bardzo napięta.
Narastające przez lata konflikty doprowadziły do wybuchu. Zainicjował go, cieszący się dużym autorytetem wśród Kozaków, setnik czehryński, Bohdan Chmielnicki. Powodem jego wystąpienia był przegrany prywatny spór o kobietę i majątek z podstarościm czehryńskim, Danielem Czaplińskim. Nie mogąc przed sądami dojść sprawiedliwości, Chmielnicki uciekł na Sicz. Uzyskawszy poparcie Kozaków i zawarłszy przymierze z Tatarami, obawiającymi się antytureckich planów Władysława IV, wiosną 1648 r. ruszył przeciw stacjonującym na Ukrainie wojskom koronnym. Odniósł zwycięstwo pod Żółtymi Wodami (16 V 1648), a potem pod Korsuniem (1648), gdzie rozbił główne siły polskie, biorąc do niewoli hetmana wielkiego Mikołaja Potockiego i polnego Marcina Kalinowskiego. Sukcesy te sprawiły, że kozackie powstanie rozszerzyło się na całą Ukrainę, uzyskując powszechne poparcie ukraińskich chłopów i mieszczan. Dopełnieniem nieszczęść Rzeczypospolitej była śmierć króla Władysława 20 V 1648 r. Burzliwy sejm konwokacyjny zwołał wprawdzie pospolite ruszenie (dowódcami zostali trzej regimentarze: Mikołaj Ostroróg, Dominik Zasławski i Aleksander Koniecpolski), ale poniosło ono sromotną klęskę pod Piławcami (20-23 IX 1648). Nowego króla, Jana Kazimierza (1648-68), brata zmarłego Władysława IV, wybrano, gdy wojska kozackie dotarły już pod Lwów i Zamość.
Rzeczpospolita zdecydowała się więc na rokowania pokojowe, których gorącym orędownikiem był kanclerz wielki koronny, Jerzy Ossoliński. Prowadzone zimą 1648/49 r. rozmowy nie przyniosły większych rezultatów. Działania wojenne wznowiono w lecie 1649 r. Oddziały koronne wkroczyły na Ukrainę, ale zostały zmuszone do zamknięcia się w twierdzy zbaraskiej. Broniły Zbaraża dzielnie przez półtora miesiąca (10 VII – 25 VIII). Maszerująca im z odsieczą armia króla Jana Kazimierza została osaczona przez przeważające siły kozackotatarskie pod Zborowem. Udało się jednak Polakom wejść w porozumienie z chanem tatarskim Islam Gerejem, który wymógł na Chmielnickim zawarcie ugody z Rzecząpospolitą (19 VIII 1649). Bohdan Chmielnicki uzyskiwał godność i władzę hetmańską na terenie województw: kijowskiego, czernihowskiego i bracławskiego. Rejestr kozacki podwyższono do 40 tys. Zagwarantowano Kozakom ich dawne swobody i przywileje. Szlachcie zaś obiecano powrót do ukraińskich majątków. Na terenach podległych Chmielnickiemu kościół prawosławny otrzymał szczególne uprawnienia, a metropolita kijowski miał zostać przyjęty do senatu. Jezuici i Żydzi musieli opuścić kozacką Ukrainę. Ugoda zborowska była kompromisem, którego żadna ze stron nie zamierzała i nie mogła dotrzymać. Wojna rozgorzała ponownie w 1651 r. Polacy byli tym razem dobrze przygotowani i odnieśli świetne zwycięstwo pod Beresteczkiem (28-30 VI 1551). Mimo to nie zdołali stłumić powstania i została zawarta kolejna ugoda w Białej Cerkwi. Zmniejszała ona rejestr Kozaków do 20 tys. oraz ograniczała teren ich autonomii do królewszczyzn województwa kijowskiego. Oczywiście walki ustały tylko na krótko. W 1652 r. Chmielnicki podjął próbę podporządkowania sobie Mołdawii. Sprzeciwiająca się temu armia koronna hetmana Kalinowskiego została kompletnie zniszczona pod Batohem (2 VI 1652), a wzięci do niewoli jeńcy polscy zabici. W następnym roku Jan Kazimierz na czele nowej armii ruszył na Ukrainę. Został jednak otoczony przez siły kozacko-tatarskie w warownym obozie pod Żwańcem. Tam, ponownie za sprawą Tatarów (dążących do przedłużania korzystnej dla nich wojny), doszło do ugody, która powtarzała postanowienia zborowskie.
Chmielnicki zniechęcony do sojuszu z chanem zwrócił się o pomoc do Rosji. Jesienią 1653 r. w Moskwie zapadła decyzja o włączeniu Ukrainy do państwa carów. Kozacy zaaprobowali ją 8 I 1654 r. na specjalnej radzie w Perejasławiu. Powstanie ukraińskie przerodziło się w nową wojnę Rzeczypospolitej z Rosją. W 1654 r. na Rzeczpospolitą uderzyły dwie armie rosyjskie. Jedna latem 1654 skierowała się na Litwę, gdzie odniosła szereg spektakularnych sukcesów, zdobywając w październiku Smoleńsk, a w następnym roku Mińsk i Wilno (8 VIII 1655). Natomiast druga jesienią 1654 wkroczyła na Ukrainę i połączyła się z Kozakami. Zaniepokojeni ekspansją moskiewską Tatarzy zmienili front i sprzymierzyli się z Polską. Połączone siły polsko-tatarskie pokonały armię rosyjsko-kozacką pod Ochmatowem (29 I – 2 II 1655), ale wróg nie został rozbity i w podjętej później kolejnej ofensywie Rosjanie dotarli aż do Puław. Działania zbrojne na wschodzie przerwała agresja szwedzka na Polskę. Rosja, obawiając się wzrostu potęgi Szwecji, zawarła z Rzecząpospolitą rozejm w Niemierzy pod Wilnem 3 XI 1656 r.